年会洞察 | 在新形势下，从企业及监管角度看临床试验期间产品安全性监测与风险管理
撰文 | 段琳
加入ICH后，随着我国药品监管法规指南的不断优化及完善，对企业进行药物研发提出了许多更高的要求。药物的安全性无疑是在整个研发过程中大家主要关注的方面。因此从方案的设计，到临床试验开展的过程中需要基于历史的安全性数据，同类产品及待开发产品安全性特性进行科学合理分析，制定完善的安全性监测与检查计划，最终确保满足法规的要求，从而实现保护受试者的目的。
在2020年DIA年会上，来自罗氏全球药品开发中心（上海）药品安全科学医学副总监陈强博士给大家分享了如何准备临床方案的安全相关内容。在准备临床试验方案中安全性风险的相关内容时需有这样的意识：在基于已有信息的基础上充分全面了解产品安全性特性后（产品），推测及描述产品的安全性特性，并对风险进行管理，从而保证受试者的安全（受试者），满足监管部门的要求（监管机构）。而其中产品的安全性信息的来源包括：根据靶点，作用机理等推测的理论上的风险，同类产品的风险，临床前及临床中识别的风险。陈博士根据多年的经验给大家分享了在临床方案中安全性管理主要关注方面包括：
适应症人群，是否具有潜在的获益风险比
入排标准（特别是对于高风险人群的排除和限定）
标准治疗，研究治疗及合并用药的设定
安全性数据的收集，包括严重不良事件（SAE）和特殊事件的速报要求
对于重要不良事件（AE）的描述，报告与之相对应的处理，及管理计划
停止标准
数据安全性监管委员会的建立
特别强调的是在制定方案的风险控制计划时要思考是否允许对剂量进行调整；是否可以在一定条件下恢复剂量；治疗一旦中断，需要明确定义中断和停止的标准及对推荐对特定事件的管理，比如：CRS，irAE等。如果是联合治疗，需要考虑是否有叠加的毒性？治疗管理的方案需保持指导原则的一致性和可读性。在注册性研究中，还需考虑目标人群和入排标准对未来获批说明书及上市后风险管理的影响。
总的来讲在准备临床试验方案时，需要制定安全性数据收集的策略，并针对主要的风险制定最小化的措施，不断更新与完善产品的安全性，并做好风险的沟通，从而最终更好的保护受试者。
来自天境生物科技（上海）有限公司药物安全医生刘云杰老师给大家分享了如何准备临床试验期间的安全监测和检查计划。临床试验期间安全性监测的目的是识别药物的安全性风险。药物的风险按照是否已知以及是否确定两个维度进行划分可分为4类，所对应的重要风险就相应地分为：重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失信息以及安全性认知缺口（knowledge gap）。在制订安全监测和检查计划时，应关注上述重要的风险。需要说明的是，临床试验期间的安全监测计划是针对某种药物在其整个临床研发阶段的安全性监测计划，而不仅限于针对某一个临床研究的安全性监测计划。另外，需要强调的一点，临床试验期间的安全监测计划是申办方多部门共同参与并决策的过程，而不仅仅是局限于PV部门或者药物安全医生的工作。
制定一个可执行的、有效的安全性监测计划需要考虑以下几点：
WHO：首先应建立一个安全管理团队（Safety Management Team, SMT）,包括了药物安全医生、临床开发医生、医学部代表、注册事务代表，以及临床前代表、CMC、Discovery/转化医学、外部专家以及合作公司代表等。基于不同的产品研发阶段和不同的安全性问题，团队成员组成可以不同。
WHAT：关注什么？包括普遍关注的安全性问题（如肝脏毒性，QT延长，DDI，及ADA等）、特殊关注的AE、特殊人群、该药物所有的开放的和关闭的安全信号。
WHERE：数据从哪儿来？应审阅各种来源的安全性数据（包括来自同类产品；上市前研究；上市后途径等）。
HOW：如何审阅数据？应制定数据审查的频率；说明使用何种系统和工具进行数据的审阅。
WHAT：即安全性监测计划以及SMT应达成的结果，包括了药物的获益风险评估；描述药物的安全性特征；是否需要进行临床试验方案调整（如入排标准变更；针对某些不良事件收集、监测及管理的调整）；支持新药上市，如产品说明书中安全性相关章节，RMP/REMS 等。
刘云杰老师还用一个成功的真实案例对上述流程进行了详细阐述和说明，展示了一个有效的安全性监测计划如何成功地支持药物的临床研发以及上市的过程。
来自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验管理处王海学博士从监管部门角度给大家阐述了如何进行临床试验期间加强药物警戒与风险管理。王海学博士首先给大家回顾了我国药物警戒法规发展的里程碑（全生命周期的安全性管理）。自加入ICH后，我国药监局颁布了2018年第10号公告，对ICH二级指导原则的实施进行了部署及规划。后陆续出台了《药品管理法》，《药物临床试验质量管理规范》，《药品注册管理办法》及配套文件，涵盖了监管部门对药物警戒体系的建立，安全性信息的收集及报告，风险的识别、分析与评估以及风险沟通交流等方面的要求。并指出《药物警戒质量管理规范》正在起草及审核的过程中。然后，王海学博士重点介绍了监管部门如何对药物风险的管理包括法规文件中对安全性信息报告、风险控制措施的一般性风险管理，及较大风险时的暂停及终止临床研究标准进行了解读。最后，特别强调目前开展临床试验期间药物警戒工作的重点内容：
强化申办者建立药物警戒体系的主体责任。
加强安全性信息的报告、风险识别、评估与控制，如SUSAR、其他潜在的严重安全性风险信息，DSUR（注意区域特异性的要求）等。
监管机构会对申办者的安全信息报告及风险控制措施将进一步评估，必要时采取风险监管措施。
加强基于风险的沟通交流，如邮件、申请人之窗，沟通交流会。
加强高风险情形品种的风险管理。
落实《药品管理法》和《药品注册管理办法》的相关要求。
为更好管理临床试验安全性风险，相关法规文件一直在不断地制定与完善。《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序 2.0版》即将发布，同时《药物警戒质量管理规范》正在起草审核过程中。监管部门在未来的目标是建立并不断完善临床试验期间的药物警戒工作，理念包括但不限于SUSAR的监测，定期安全性报告，信号分析检测，获益风险评估与风险管理等。
2020年的疫情让大家看到了面对困难，中国是怎样团结一致以大国的姿态对待国人，世界，面对及解决问题。在药物警戒领域，我们是起步较晚，特别是临床安全性方面的规范与完善，但我们一直在努力（多个规范的出台见证了我们的决心）也期待能够弯道超车，逐渐引领潮流，坚持为新药研发保驾护航，为患者谋福利。
缩写列表
ADA | 抗药性抗体 |
ADC | 抗体偶联药物 |
AE | 不良事件 |
CMC | 化学成分生产和控制 |
CRS | 细胞因子风暴 |
DDI | 药物相互作用 |
DSUR | 研发期间安全更新报告 |
ICH | 人用药品注册技术国际协调会议 |
IrAE | 免疫相关不良事件 |
RMP | 风险管理计划 |
SAE | 严重不良事件 |
SMT | 安全监测小组 |
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